Zespół von Hippla-Lindaua (choroba von Hippla-Lindaua, naczyniakowatość siatkówkowo-móżdżkowa, ang. von Hippel-Lindau syndrome, HLS, VHL, familial cerebelloretinal angiomatosis, łac. hemangioblastomatosis, angiophakomatosis retinae et cerebelli) – rzadkie choróbsko genetyczne dziedziczone autosomalnie dominująco, należące aż do grupy
fakomatoz Zespół opisali bez względu odkąd siebie Eugen von Hippel wewnątrz 1894 plus Arvid Lindau wewnątrz 1926 roku. Przyczyną choroby jest odmiana wewnątrz obydwu allelach genu VHL, spośród których jedna jest dziedziczna plus druga następuje spontanicznie. Choroba charakteryzuje się zwiększoną predyspozycją aż do nowotworów nerek, ośrodkowego układu nerwowego, wyjątkowo móżdżku, nadnerczy plus siatkówki. Nie ma metody leczenia przyczynowego, mimo owo poradnictwo plus badania genetyczne pozwalają raz w środku razem częściej zdiagnozować ją, poprzednio pojawią się zagrażające życiu guzy nowotworowe.Częstość występowania heterozygot wewnątrz całej populacji wschodniej Anglii została oceniona na 1:53 000, plus pośród żywych urodzeń na 1:36 000 . Badania populacyjne wewnątrz Niemczech określiły częstotliwość choroby na 1:38 951 . Szacuje się, iż wewnątrz Polsce żyje circa 1000 pacjentów spośród chorobą von Hippla-Lindaua .Choroba jest dziedziczona autosomalnie dominująco. Wiąże się spośród mutacją germinalną genu supresorowego kodującego proteina VHL na chromosomie 3. Mutacja jednego spośród alleli jest wrodzona, objawy ujawniają się podczas gdy dojdzie aż do somatycznej mutacji drugiego. Mechanizm ów określa się w charakterze utratę heterozygotyczności (LOH, ang. loss of heterozygosity). Potwierdza Pan hipotezę Knudsona . U większości pacjentów odmiana konstytucyjna genu VHL jest dziedziczona odkąd rodzica, mutacje de novo odpowiadają w środku circa 15% przypadków zespołu von Hippla-Lindaua . Rzadko aż do mutacji dochodzi na etapie rozwoju zarodka. Obecna jest wówczas wręcz przeciwnie wewnątrz części komórek pacjenta (mozaicyzm) .Istnieją dowody, iż polimorfizm genu cykliny D1 (CCND1) wewnątrz locus 11q13 prawdopodobnie korygować fenotyp chorych spośród mutacją wewnątrz genie VHL .Produkt białkowy genu VHL ma rozciągłość 213 reszt aminokwasowych plus działa wewnątrz kompleksie spośród białkami elonginą B plus elonginą C. Funkcją kompleksu VHL-elongina B-elongina C (VBC) jest spojenie specyficznych białek plus ich ubikwitynacja (kompleks ma funkcjonowanie ligazy E3) . Stwierdzono, iż substratami kompleksu VBC są białka HIF1α plus HIF2α, plus dodatkowo atypowa kinaza białkowa λ. Miejsce wiązania substratu stanowi królestwo β białka VHL; odtąd białka podlegają ubikwitynacji plus wewnątrz ów maniera naznaczone, degradowane są wewnątrz proteasomach. Białka HIF są głównymi czynnikami transkrypcyjnymi wewnątrz komórce wewnątrz warunkach hipoksji. Przyczyniają się pośród innymi aż do transkrypcji genów kodujących czynniki wzrostu – VEGF, PDGF czyli TGFα. Gdy stężenie parcjalne tlenu wewnątrz komórce jest prawidłowe, czynniki HIF są degradowane tylko niedaleko udziale kompleksu VBC. Mutacja wewnątrz genie VHL plus awaria białka, plus wewnątrz konsekwencji awaria kompleksu VBC, prowadzi aż do rozregulowania tego mechanizmu; czynniki HIF są aktywne bez względu odkąd stężenia parcjalnego tlenu wewnątrz komórce, co prowadzi aż do nadprodukcji czynników wzrostu. Prawdopodobnie jest owo maszyneria cząsteczkowy podlegający w środku nieprawidłową angiogenezę wewnątrz po królewsku unaczynionych guzach repertuar zespołu von Hippla-Lindaua. Niedawno stwierdzono, iż substratem kompleksu VBC jest atypowa kinaza białkowa λ . Akumulacja tego białka prowadzi aż do nadprodukcji czynnika B-jun, hamującego postępowanie apoptozy wewnątrz komórkach spośród grzebienia neuronalnego rdzenia nadnerczy. Przypuszcza się, iż jest owo jeden spośród mechanizmów molekularnych patogenezy guza chromochłonnego przy chorych spośród zespołem von Hippla-Lindaua .U chorych spośród zespołem von Hippla-Lindaua obserwuje się mnogie nowotwory, spośród których najistotniejsze, spośród klinicznego punktu widzenia, lokalizują się wewnątrz móżdżku, rdzeniu kręgowym, siatkówce, rdzeniu nadnerczy plus wewnątrz nerce. Obok nich ciąg mniej istotnych klinicznie zmian prawdopodobnie zdarzać się wewnątrz innych narządach. Nowotwory rozwijające się wewnątrz zespole von Hippla-Lindaua są przeciętnie wieloogniskowe, obustronne plus występują wewnątrz całkiem młodszym wieku aniżeli wewnątrz przeciętnej populacji.U wielu pacjentów pierwszym objawem choroby jest przemówienie zmian narządowych wewnątrz ośrodkowym układzie nerwowym o charakterze naczyniaków zarodkowych. Najczęstsze (75%) są wewnątrz móżdżku (haemangioblastoma cerebelli); prócz tego móżdżkiem, guzy tego typu lokalizują się dodatkowo wewnątrz rdzeniu przedłużonym (haemangioblastoma medullae oblongatae) plus rdzeniu kręgowym (haemangioblastoma medullae spinalis). Objawy wywoływane wskroś guza zależą odkąd jego lokalizacji plus rozmiarów. Guzy móżdżku zrazu negacja logiczna dają objawów; po pewnym czasie pojawiają się bóle plus zawroty głowy, mdłości plus wymioty, objawy móżdżkowe, dysmetria plus udar nerwu IX. Naczyniak zarodkowy rdzenia przedłużonego objawia się spośród reguły bólami głowy, nudnościami, wymiotami, upośledzeniem czucia plus motoryki, zaburzeniami połykania, oddychania. Naczyniaki zarodkowe rdzenia kręgowego dają nadzwyczaj niespecyficzny zbiór objawów zawierający bóle, niedowłady, zaniki mięśniowe, zaburzenia czucia głębokiego i/lub powierzchniowego. W obrębie rdzenia przedłużonego plus rdzenia kręgowego prawdopodobnie rozkładać się jamistość rdzenia (syringomyelia).Najwcześniej stwierdzaną wewnątrz przebiegu choroby zmianą są naczyniaki zarodkowe siatkówki (haemangioblastoma retinae). Nieleczone guzy siatkówki prowadzą aż do stopniowej utraty wzroku.W nerkach pacjentów spośród zespołem von Hippla-Lindaua rozwijają się zmiany nienowotworowe o charakterze torbieli prawdziwych (cystes renis), zmiany nowotworowe łagodne o charakterze torbielakogruczolaków (cystadenomata) plus nowotwory złośliwe – nowotwór złośliwy nerkowokomórkowy (carcinoma renocellulare). Torbiele nerek są bezobjawowe. Rak nerki rozwija się wewnątrz obrębie torbieli, przeciętnie jest owo nowotwór złośliwy jasnokomórkowy (clear-cell carcinoma). W zespole von Hippla-Lindaua dotyczy więcej niż 70% pacjentów – jest owo najczęstsza okoliczność rodzinnego występowania nowotworu złośliwego nerki. Rozwija się wewnątrz młodym wieku, nagminnie obustronnie plus wieloogniskowo; powolnie daje przerzuty.W nadnerczach albo pniu współczulnym pacjentów spośród zespołem von Hippla-Lindaua rozwija się narośl chromochłonny nadnerczy (pheochromocytoma). Rzadsze są, dające podobne objawy, przyzwojaki (paraganglioma), rozwijające się spośród narządu Zuckerkandla. Guz chromochłonny wewnątrz HLS rozwija się przeciętnie wewnątrz jednym ewentualnie obu nadnerczach, prawdopodobnie ponadto umiejscawiać się niedaleko całego pnia współczulnego wewnątrz obrębie jamy brzusznej, klatki piersiowej, szyi plus głowy. W zespole Hippla-Lindaua pheochromocytoma spośród rzadka złośliwieje. Objawy guza chromochłonnego owo okresowe albo utrwalone nadciśnienie tętnicze, napady potów, bóle głowy, afekt niepokoju, kołatanie serca, nudności, bóle brzucha, hipotonia ortostatyczna, hiperglikemia. Rzadko narośl wydziela dopaminę mogącą przynosić wewnątrz wyniku przejaw hipotonii, ewentualnie ACTH, dając objawy hiperkortyzolemii. Około 5% pacjentów spośród HLS umiera wewnątrz przełomie nadnerczowym .W trzustce mogą zdarzać się pojedyncze albo mnogie torbiele prawdziwe. Rzadziej rozwijają się nowotwory tego narządu, przeciętnie o charakterze guzów neuroendokrynnych.Na tle zespołu von Hippla-Lindaua prawdopodobnie rozkładać się rozwodniony narośl worka endolimfatycznego (endolymphatic sac tumor, ELST). Nowotwory tego typu rozwijają się przy circa 10% pacjentów . ELST charakteryzuje się miejscową złośliwością: rozrasta się niszcząc piramidę ścierwo skroniowej plus struktury ucha wewnętrznego, czego następstwem jest różnego stopnia wada słuchu, aż do całkowitej głuchoty włącznie. Guz prawdopodobnie ponadto naciekać nerwy czaszkowe – pasujący plus przedsionkowo-ślimakowy. ELST rośnie wewnątrz kierunku móżdżku plus kąta móżdżkowo-mostowego, wewnątrz maniera wspominający inne nowotwory tej lokalizacji. Stwierdzenie guza tylnego dołu czaszki o takim typie wzrostu przy pacjenta spośród rozpoznaną chorobą von Hippla-Lindaua ewentualnie spośród dodatnim wywiadem rodzinnym jest wewnątrz zasadzie równoznaczne spośród rozpoznaniem ELST – doniesienia o guzach splotu naczyniówkowego , gruczolakach plus gruczolakorakach przy pacjentów spośród HLS pewno wewnątrz rzeczywistości dotyczyły guzów worka endolimfatycznego . Histologicznie ELST negacja logiczna jest naczyniakiem zarodkowym, przypominając prędzej torbielakogruczolaka brodawkowego najądrza .Brodawczaki najądrza są częstymi zmianami przy mężczyzn, mimo owo niedającymi objawów plus niewymagającymi leczenia. Ich ekwiwalentem przy kobiet są torbiele więzadła szerokiego macicy, być może pochodzenia śródnerczowego . Według VHL Alliance Stany zmiany te powinno się nazywać w charakterze torbielakogruczolak brodawkowaty przydatków być może śródnerczowego pochodzenia (adnexal papillary cystadenoma of probable mesonephric origin, APMO) .Naczyniaki zarodkowe móżdżku plus rdzenia czasami wykazują nadmierną ekspresję erytropoetyny, co objawia się klinicznie czerwienicą.W rodzinach obciążonych mutacją genu VHL circa 50% pacjentów prezentuje wręcz przeciwnie jeden przejaw specyficzny na rzecz zespołu .Czerwienica czuwaska (rodzinna erytrocytemia typu 2, ang. Chuvash polycythemia, OMIM 263400) jest rzadką postacią alleliczną choroby von Hippla-Lindaua, niezwiązaną spośród rozwojem guzów. Powoduje ją odmiana punktowa R200W wewnątrz genie VHL . Choroba ta występuje ze wyjątkowo dużą częstością wewnątrz etnicznie jednorodnej populacji Czuwaszów zamieszkujących tereny nadwołżańskie .Rozpoznanie zespołu von Hippla-Lindaua stawiane jest na podstawie kryteriów rodowodowo-klinicznych:Diagnostyka różnicowa rodzinnie występującego raka nerki obejmuje ciąg genetycznie uwarunkowanych zespołów rzadszych aniżeli
zespół von Hippla-Lindaua (porównanie wewnątrz tabeli). Badanie histopatologiczne guza plus dokładne pytanie pozwalają ustawić właściwe rozpoznanie.Diagnostyka różnicowa rodzinnie występującego guza chromochłonnego dotyczy, wedle najnowszych badań, negacja logiczna 10 , mimo owo chociaż 25% wszystkich guzów chromochłonnych. Tak gdy wewnątrz przypadku raka nerki, brygada Hippla-Lindaua jest ponadto najczęstszą przyczyną niesporadycznego pheochromocytoma . Pozostałe zespoły rodzinnego występowania tych nowotworów porównano wewnątrz tabeli:Jak dotąd, potencjał leczenia przyczynowego choroby von Hippla-Lindaua, lub terapii genowej, są jeno teoretyczne. Podstawą leczenia jest chirurgiczne ekstrakcja guzów; wiec wewnątrz ów maniera wielka funkcja okresowych kontroli plus badań obrazowych. W fazie badań klinicznych plus przedklinicznych jest ciąg związków, hamujących receptory na rzecz PDGF, VEGF plus TGFα. Dwa spośród tych leków, sunitynib plus sorafenib, dały obiecujące wyniki leczenia przerzutującego jasnokomórkowego raka nerki plus zostały zaaprobowane wskroś FDA aż do leczenia zaawansowanego raka nerkowokomórkowego .Rokowanie przy pacjentów spośród choróbsko von Hippla plus Lindaua jest precyzyjnie powiązane spośród wiekiem postawienia rozpoznania plus częstością wykonywania okresowych badań. Ponieważ wewnątrz circa 97% przypadków choróbsko występuje rodzinnie, istnieją potencjał poprawnie wczesnego postawienia diagnozy. W badaniu na dużej grupie chorych zarejestrowanych wewnątrz poradni wewnątrz pólnocnozachodniej Anglii najczęstszą przyczyną śmierci pacjentów było tarapaty naczyniaków móżdżku (47,7%), plus niepełny Chronos życia wynosił circa 41 lat .Rozwój wiedzy na idea genetyki choroby plus jej leczenia był bodźcem aż do organizowania grup wsparcia na rzecz pacjentów spośród zespołem von Hippla-Lindaua tudzież ich rodzin. Pierwszym takim stowarzyszeniem było VHL Alliance USA, założone na początku lat 90. . Celem stowarzyszenia było dyrygowanie rejestru chorych zamieszkałych wewnątrz Stanach Zjednoczonych, popularyzacja wiedzy o chorobie pośród pacjentów, ich rodzin tudzież lekarzy. Stowarzyszenie współpracując ze specjalistami ułatwia wjazd aż do specjalistycznych zabiegów chorym plus spośród drugiej okolica oferuje lekarzom obszerną bazę źródłową, którą stanowią historie chorób pacjentów plus próbki ich materiałów biologicznych, stanowiące podstawę prac badawczych więcej niż chorobą. 1. Sympozjum VHL Alliance Stany odbyło się wewnątrz 1994 roku, podczas gdy wewnątrz rejestrze organizacji znajdowało się kilkanaście rodzin spośród mutacjami genu VHL. Na 4. Sympozjum wewnątrz 2000 roku zrzeszenie podała, iż liczy 2000 członków . Przez ostatnie kilkanaście lat powstał ciąg organizacji wewnątrz innych krajach, dzisiaj krajowe rejestry chorych znajdują się w:Badacze spośród National Institutes of Health opracowali wytyczne na rzecz pacjentów plus ich rodzin, określające częstotliwość plus maniera wykonywanych badań obrazowych, pozwalających na wczesne detekcja zmian o charakterze nowotworowym. Schemat badań wewnątrz postaci zaproponowanej wskroś National Institutes of Health albo wewnątrz niewielkich modyfikacjach obowiązuje we wszystkich ośrodkach specjalistycznych zajmujących się pacjentami spośród chorobą von Hippla-Lindaua.Pierwsze dwójka opisy choroby przypisuje się niemieckiemu oftalmologowi Eugenowi von Hipplowi (1867-1939) plus szwedzkiemu patologowi Arvidowi Vilhelmowi Lindauowi (1892-1958). Wydaje się jednak, iż pierwsze danie opisy powstały wcześniej; jeden spośród nich pochodzi spośród 1894 roku plus jest autorstwa Edwarda Treachera Collinsa (1862-1932) . Treacher Collins opisał na wskroś histopatologiczny wyobrażenie dwóch naczyniowych guzów siatkówki przy dwojga rodzeństwa, brata plus siostry, zwracając uwagę na obustronne plus rodzinne występowanie zmian . Von Hippel rok kalendarzowy po pewnym czasie opisał zmiany wewnątrz dnie oka 23-letniego mężczyzny, Ottona Mayera, jaki dwójka lata poprzednio zaczął ronić wzrok. W 1904 roku von Hippel wewnątrz kolejnej pracy opisał postępujące zmiany siatkówki tego samego pacjenta tudzież sytuacja drugiego pacjenta, 28-letniego Ottona Moebiusa, przy którego rozwinęły się podobne zmiany . W trzeciej pracy spośród 1911 roku von Hippel przedstawił histologiczne obserwacje preparatu spośród usuniętego prawego oka Mayera plus określił zmianę w charakterze angiomatosis retinae . W 1921 roku Rudolf Brandt przedstawił wewnątrz swojej pracy wyniki autopsji zmarłego wewnątrz 1917 roku wewnątrz wieku 47 lat Ottona Mayera. W ostatnich latach życia chory puder różne neurologiczne objawy (porażenie nerwu okoruchowego, trójdzielnego plus twarzowego, bóle kończyn plus klatki piersiowej, bóle głowy, nudności, ataksję móżdżkową). Sekcja wykazała lite guzy wewnątrz lewej półkuli móżdżku plus stożku rdzeniowym, plus dodatkowo torbiele nerek, trzustki plus najądrza. Brandt zasugerował, iż guzy te mogły dysponować wspólne, dysontogenetyczne pokrój .Arvid Lindau wewnątrz 1926 roku opisał występowanie guzów móżdżku, nerek, najądrza plus siatkówki . Lindau określił chorobę móżdżku w charakterze "Angiomatosis des Zentralnervensystems". Monografia Lindaua spotkała się spośród dużym uznaniem; wewnątrz styczniu 1927 terminu choroby Lindaua użył Wohlwill na kongresie wewnątrz Hamburgu. W 1929 roku autosomalnie dominujące sukcesja choroby stwierdził Möller. Niemiecki fizjolog Johann Nepomuk Czermak (1828-1873) wewnątrz podobny maniera opisał zmiany wewnątrz dnie oka na podłożu naczyniaków siatkówki . Przez niejaki Chronos używano zamiennie terminu brygada Hippla-Czermaka ewentualnie choróbsko Lindaua. Jako najlepszy terminu choróbsko von Hippla plus Lindaua użył Charles Davison wewnątrz 1936 roku . Dopiero wewnątrz latach 60. Melmon plus Rosen usystematyzowali doniesienia o przypadkach choroby, zaproponowali pierwsze danie kryteria rozpoznania choroby plus upowszechnili prekluzja choroby von Hippla-Lindaua . Gen VHL sklonował po kiedyś najlepszy wewnątrz 1992 roku brygada Faridy Latif spośród National Cancer Institute-Frederick Cancer Research and Development Center . Kliniczna pogrupowanie choroby spośród podziałem na gatunek 1 plus gatunek 2 wewnątrz relacje odkąd obecności wewnątrz obrazie klinicznym guza chromochłonnego, została wprowadzona wewnątrz 1991 roku wskroś Neumanna plus Wiestlera . Typy 2A plus 2B wyróżnił Brauch ze współpracownikami wewnątrz 1995 roku , plus gatunek 2C dodał brygada Hoffmanna wewnątrz 2001 roku .Niedawno zasugerowano, iż znany wewnątrz Stanach Zjednoczonych konflikt Hatfieldów plus McCoyów (1878–1891) mógł egzystować po części spowodowany zespołem von Hippla-Lindaua przy rodziny McCoyów . W rodzinie badanej odkąd 1964 roku wewnątrz czterech pokoleniach zdiagnozowano 25 przypadków choroby . U członków tego klanu rodzinnie występował narośl chromochłonny (obecny wewnątrz 68% przypadków), jaki prawdopodobnie (ale negacja logiczna musi) wyrażać się związanymi spośród produkcją katecholamin objawami podmiotowymi, takimi gdy rozdrażnienie plus niepokój. Objawy te negacja logiczna są toż charakterystyczne na rzecz tej choroby plus występują wewnątrz nadzwyczaj wielu schorzeniach (między innymi nadczynności tarczycy plus cukrzycy). Nie rozumie się samo przez się czyli owo tylko było przyczyną gwałtowności charakterów wewnątrz rodzinie McCoyów plus zaciętości sporu, jaki pochłonął bez liku ofiar śmiertelnych. Pewne jest, iż familia "McC", gdy wskroś lata ją opisywano (lekarze opiekujący się McCoyami wówczas świeżo zostali zwolnieni wskroś rodzinę spośród tajemnicy lekarskiej) jest jednym spośród najlepiej udokumentowanych przypadków wielopokoleniowego występowania choroby von Hippla plus Lindaua . W rodzinie przy 11 na 14 przebadanych chorych stwierdzono mutację Ser149Ala, spowodowaną transwersją guaniny na tyminę wewnątrz pozycji 658 genu VHL. Duża częstotliwość guza chromochłonnego plus osobliwość raka jasnokomórkowego nerki (8%) pozwoliła zakwalifikować chorobę McCoyów aż do typu 2A choroby von Hippla plus Lindaua .Przeczytaj zastrzeżenia dotyczące pojęć medycznych wewnątrz Wikipedii!